I Recettori CB1 e CB2

Il THC e tutti gli altri cannabinoidi agiscono principalmente legandosi a specifici recettori trovati sulla superficie della membrana di diversi tipi cellulari, principalmente localizzati nel cervello e nel sistema immunitario.
La densità dei recettori dei cannabinoidi nel cervello risulta 10–50 volte maggiore di quella dei recettori dei neurotrasmettitori classici, per esempio di quelli della dopamina e degli oppioidi.
Ad oggi sono stati identificati 2 recettori, anche se paiono esistere altri potenziali recettori dei cannabinoidi; essi appartengono alla superfamiglia dei recettori con tipica struttura trasmembrana (i sette domini, la porzione N-terminale extracellulare, quella C-teminale intracellulare) accoppiati alle proteine G.
Il THC è un agonista di entrambi i recettori (CB1 e CB2) e mima parzialmente le azioni dei cannabinoidi endogeni.

Il Cannabidiolo non si lega con nessuno dei due recettori però mostra importanti azioni di tipo cannabinoide attribuite alle sue proprietà antiossidanti, alla inibizione della degradazione dell’anandamide o alla interazione con altri recettori non ancora identificati. Gli endocannabinoidi, come i fitocannabinoidi e i cannabinoidi di sintesi, presentano differente affinità e azione su tali recettori.
Il primo recettore dei cannabinoidi, CB1, è espresso in prevalenza nel sistema nervoso centrale (cervelletto, ippocampo e gangli basali – striato, globo pallido e sostanza nigra), nel midollo spinale ma anche perifericamente; la presenza di questi recettori nell’ippocampo e nella corteccia suggerisce un loro coinvolgimento nei processi di apprendimento e memoria, mentre la localizzazione nei gangli basali e nel cervelletto sembrano mediare gli effetti sull’attività motoria, coordinazione e reazione. Sempre nel sistema nervoso centrale i CB1 sono maggiormente presenti sugli assoni e sui nervi terminali ed in minor misura sui corpi cellulari; controversa è la loro presenza nella glia.
Inoltre, il sistema degli endocannabinoidi controlla la motivazione agli stimoli dell‟appetito.
Diversi studi hanno dimostrato che i recettori CB1, soprattutto nello striato, nei nuclei accumbens e nella corteccia prefrontale mediano tutte le caratteristiche comportamentali e neurochimiche del THC e degli altri cannabinoidi.
In particolare, gli effetti di gratificazione, tolleranza e dipendenza fisica sono stati attribuiti alla loro interazione con gli oppioidi, glutammato, GABA e soprattutto con i sistemi dopaminergici.
I cannabinoidi agiscono nel cervello innescando processi di gratificazione molto simili a quelli che si ottengono facendo uso di altri tipi di droghe; come queste, attivano la produzione di dopamina nell‟area tegmentale ventrale (VTA) attraverso l‟inibizione presinaptica dei neuroni GABAergici presenti in questa area e il suo rilascio nei nuclei accumbens e nella corteccia prefrontale.
Studi con antagonisti dei CB1 hanno dimostrato l‟importanza di questi recettori nell‟intero fenomeno del craving; al pari è evidente l‟importanza del sistema degli endocannabinoidi nella dipendenza da alcol, nella sospensione del fumo, nella perdita di peso o nell‟assunzione di cocaina e oppioidi.
La presenza dei CB1 in diversi organi periferici – cuore, occhio, intestino, vescica urinaria e nel microcircolo – è in relazione, ad esempio, alla tachicardia, all‟arrossamento congiuntivale, alla ritenzione urinaria e all‟inibizione della motilità intestinale che segue l‟assunzione di cannabinoidi e comunque alle complessive azioni su questi organi e apparati.
I recettori CB1 sono stati identificati anche nell’apparato riproduttivo sia maschile che femminile, compresi ovaie, endometrio, testicoli, spermatozoi, vasi deferenti. Recenti studi hanno dimostrato che la marijuana (il THC e gli altri cannabinoidi esogeni) agiscono durante la gravidanza e sul sistema degli endocannabinoidi di entrambe le gonadi; inoltre gli endocannabinoidi potrebbero svolgere un ruolo cruciale nell’impianto dell‟embrione e nell’aborto.
Il secondo recettore, il CB2, (omologo ai CB1 per il 48%) è espresso in prevalenza nei tessuti periferici, principalmente nel sistema immunitario, milza, tonsille, timo, midollo osseo, tessuti deputati alla produzione delle cellule immunitarie.
Contengono il maggior numero di CB2 in ordine decrescente: i linfociti B, i natural-killer, i monociti, i neutrofili, i linfociti T8, i linfociti T4.
I cannabinoidi, compreso il THC, possono considerarsi degli immunomodulatori, con complesse azioni sui tipi cellulari del sistema immunologico; l‟effetto finale è immuno-soppressivo per inibizione delle funzioni dei linfociti, delle cellule natural-killer, macrofagi e mastcellule.
L‟espressione di questo recettore è alterata nei consumatori abituali di cannabis e la risposta dei linfociti T al THC e gli eventi immunologici che ne conseguono potrebbero eventualmente, in alcuni casi specifici, spiegare il legame dell’utilizzo della cannabis alle infezioni opportunistiche, AIDS e il cancro delle vie respiratorie, anche se studi a supporto diretto ancora non esistono, ma anzi esistono studi che rivelano le potenzialità terapeutiche dello stesso THC.
Il CB2 è stato rilevato anche nel cervello sano e in altri tessuti se pure in concentrazioni inferiori ai CB1.

Aree cerebrali in cui i recettori dei cannabinoidi sono abbondanti

Cervelletto

Ippocampo

Corteccia cerebrale (neofrontale, giro cingolato e regione parietale)

Nucleo accumbens
Gangli della base

Funzioni Associate: 

coordinazione motoria
apprendimento e memoria
funzioni cognitive
sistema della gratificazione
controllo del movimento

 

Aree cerebrali in cui i recettori dei cannabinoidi sono meno abbondanti:
Ipotalamo
regolazione della temperatura, equilibrio idro-salino, funzione riproduttiva

Amigdala

risposte emozionali, impulsività, paura

Mesencefalo
controllo motorio, controllo della temperatura, sonno e veglia

Midollo spinale
percezioni periferiche incluso il dolore

Sostanza grigia periacquaduttale
analgesia

Nucleo del tratto solitario
nausea, vomito, sensazioni viscerali