Cannabis meno pericolosa dell’Alcool: Valutazione comparativa del rischio utilizzando il margine di approccio dell’esposizione

Rispetto ad altre sostanze utilizzate per scopo ricreativo – tra cui l’alcol – la Cannabis può essere ancora più sicura di quanto si pensasse. Ed i ricercatori possono aver sistematicamente sottovalutato i rischi connessi con l’uso di alcol.

Questi sono i risultati top-line di una recente ricerca pubblicata sulla rivista Scientific Reports , una controllata di  Nature .

I ricercatori hanno cercato di quantificare il rischio di morte associato con l’uso di una varietà di sostanze comunemente impiegate.

Essi hanno scoperto che a livello di uso individuale l’alcol era la sostanza letale, seguita da eroina e cocaina.

Ed in fondo alla lista, come sostanza meno pericolosa di tutte le “droghe ricreative” troviamo la Cannabis, con un rischio 114 volte inferiore all’Alcool.

“Molti dei danni collegati all’uso di droghe sono pesantemente influenzati dalle condizioni ambientali di utilizzo, e questo rischio aggiuntivo non è incluso in una classificazione delle sostanze basata sulla tossicologia”. Tuttavia per gli scienziati gran parte dei governi ha individuato priorità non corrette in tema di politiche sulle droghe. E i risultati sulla cannabis “suggeriscono un rigoroso approccio regolatorio ‘legale’, piuttosto che il corrente basato sul divieto”.

Riportiamo di seguito lo studio tradotto interamente.

Astratto

Risultati

L’unica soglia tossicologiche disponibili in letteratura per tutti i composti in studio era la LD50. I DL50 tratti dalla banca dati ChemIDplus della US National Library of Medicine e da Shulgin ²⁴ sono riportati nella tabella 1 . Utilizzando il metodo di oro et al. ²⁵ , i valori di DL50 sono stati estrapolati ipotizzando un comportamento lineare (come nessuna altra informazione su dosi -response è disponibile) per valori BMDL10. Come mostrato nella tabella integrativa S1 in linea, l’intera gamma di valori di DL50 disponibili in diverse specie animali è preso in considerazione in funzione del rischio assumendo una distribuzione normale per BMDL10 piuttosto che un singolo valore viene inserito nel calcolo (tranne metanfetamina e MDMA per che solo valore era disponibile in letteratura). I valori medi di gamma BMDL10 da 2 mg / kg di peso corporeo (pc) per l’eroina e la cocaina fino a 531 mg / kg di peso corporeo per l’etanolo.

Tabella 1

Soglie tossicologici selezionati per calcolare il margine di esposizione

Per determinare l’intervallo tipico di dosaggio giornaliero individuale, vari manuale e fonti internet ^{21 , 26 , 27 ,28 , 29 , 30 , 31 , 32 , 33 , 34 , 35 , 36 , 37 , 38 , 39 , 40 , 41} sono stati valutati ( Tabella 2 ). Poiché nessuna informazione circa la funzione più probabile per la distribuzione di dosaggio è disponibile, una distribuzione di probabilità uniforme è stato stipulato il calcolo in questo caso ( complementare Tabella S1 ).

Tabella 2

Dati di esposizione selezionati per il calcolo del margine di esposizione (vedi tabella integrativa S1 in linea per le funzioni di distribuzione utilizzati per il calcolo)

I dati utilizzati per il calcolo dell’esposizione di popolazione è riportato nella Tabella 2 dati Prevalenza era disponibile per tutti i farmaci, tranne metadone.; e anfetamine e metanfetamine sono stati raggruppati insieme.Per un sottogruppo di farmaci, la stima dell’esposizione sulla base di analisi delle acque reflue è disponibile ( Tabella 2 ) (non tutti i farmaci sono disponibili in analisi delle acque reflue a causa dei diversi stabilità / velocità di degradazione dei composti, per i dettagli vedere Ref. ²⁶ ). Le corrispondenti funzioni di rischio sono riportati nella tabella integrativa S1 linea. Fatta eccezione per l’etanolo e la nicotina, per cui certe distribuzioni potrebbero essere montati i dati per i paesi europei, distribuzioni di probabilità uniformi sono stati scelti in tutti gli altri casi come solo minimi / massimi valori di prevalenza per l’Europa in totale erano disponibili. Le formule di calcolo dettagliati scelti per la valutazione probabilistica del rischio sono riportati nella tabella integrativa S2 on-line.

Il margine di valori di esposizione sono stati calcolati per l’esposizione individuale ( figura 1 ), l’esposizione di popolazione calcolata a partire dai dati di prevalenza ( Figura 2 ) e l’esposizione di popolazione calcolato dall’analisi delle acque reflue ( Figura 3 ). I risultati numerici completi delle distribuzioni MOE sono presentati nella tabella integrativa S3 in linea. Per entrambi gli scenari individuali e di popolazione, il consumo di alcool è stato trovato per avere il margine più basso di esposizione. Per l’esposizione individuale, l’eroina ha il margine secondo più basso di esposizione. Tuttavia, considerando scenari peggiori (ad esempio 5 ^° percentile), l’eroina possono avere un MOE inferiore alcol (confrontare barre deviazione standard in figura 1 ). All’altra estremità della scala, THC o la cannabis si possono trovare sempre ad avere alti valori MOE, nonché stimolanti del tipo anfetamine e benzodiazepine. Cocaina e nicotina / tabacco sono stati trovati ad avere valori MOE intermedi.

Figura 1

Margine di esposizione per uso di droga quotidiano stimato utilizzando l’analisi probabilistica (sinistra barra rossa: media; errore bar: deviazione standard, a destra grigio bar: user tollerante; il simbolo del cerchio (per l’alcol): valore basato su dati umani).

Figura 2

Margine di esposizione per tutta la popolazione sulla base di dati di prevalenza stimata utilizzando l’analisi probabilistica (a sinistra barra rossa: media; bar error: deviazione standard, a destra grigio bar: user tollerante; il simbolo del cerchio (per l’alcol e la cannabis): il valore sulla base di …

Figura 3

Margine di esposizione per tutta la popolazione sulla base di analisi delle acque reflue stimato utilizzando analisi probabilistica (sinistra barra rossa: media; errore bar: deviazione standard, a destra grigio bar: user tollerante; il simbolo del cerchio (per THC): il valore sulla base umana.

Per l’analisi di sensibilità, sono stati applicati tre diversi metodi: test convergenza durante la simulazione probabilistica, applicazione di un fattore da considerare tolleranza al farmaco, e confronto con soglie tossicologici umani per alcuni degli agenti.

Convergenza è stato raggiunto per tutti i valori MOE uscita calcolato. Ciò significa che le distribuzioni di uscita generati sono stabili e affidabili. I mezzi stimate cambiano meno del 5% come iterazioni supplementari vengono eseguiti durante la simulazione. Dalle variabili di input del modello, la massima influenza (come espresso dalla posizione di coefficienti di regressione) sui risultati è causato da esposizione, piuttosto che le soglie tossicologiche, oi bodyweights.

I dati di analisi di sensibilità per gli utenti tolleranti sono inoltre mostrati in Figura 1 – 3 sulla base del rapporto tra l’assenza di tolleranza ed elevata tolleranza farmaceutica, come mostrato nella Tabella 2^{27 , 37 , 42 , 43 , 44 ,45 , 46 , 47 , 48 , 49 , 50 , 51 , ​​52 , 53 , 54} . Anche se i risultati generali rimangono stabili (cioè soprattutto l’alcol al primo posto), i ranghi tra oppiacei e cocaina cambiamento a causa della elevata tolleranza a dosi estreme che è stato segnalato per gli oppiacei. Tuttavia, poiché la percentuale di utenti tolleranti è generalmente noto, il valore più probabile di MOE si trovano nell’intervallo tra utenti non tolleranti e tolleranti (l’area grigia-codificato figure 1 – 3 ).

Infine, i risultati dell’analisi sensibilità dall’applicazione di dati di tossicità umani per alcuni dei composti (alcool, nicotina e THC ^{21 , 55 , 56 , 57} ) sono mostrati in Tabella complementare S3 linea e segnate in figure 1– 3 . Per l’alcol, i risultati MOE umani corrispondono strettamente a quelli calcolati da animale LD50. Per gli altri composti, una discrepanza tra animale e umana dei dati è stato rilevato (vedi la discussione).

Discussione

Molti governi europei hanno favorito politiche più restrittive rispetto a droghe illecite rispetto per l’alcol o il tabacco, per il fatto che essi riguardano sia l’abuso di droghe illecite e problemi connessi come un problema molto più grande per la società ⁵⁸ . Classifiche droga possono quindi essere utili per informare i responsabili politici e il pubblico circa l’importanza relativa di sostanze lecite (compresi i farmaci da prescrizione) e droghe illecite per vari tipi di danno ⁵⁸ .

I nostri risultati confermano MOE classifiche droga precedenti sulla base di altri approcci. In particolare, i risultati confermano che il rischio di cannabis può essere stato sovrastimato in passato. Almeno per l’endpoint di mortalità, la MOE per THC / cannabis in entrambe le valutazioni individuali e di popolazione sarebbe superiore al limiti di sicurezza (ad esempio, 100 per i dati sulla base di esperimenti sugli animali). Al contrario, il rischio di alcol può essere comunemente sottovalutato.

I nostri risultati confermano il primo studio di Gable ⁶ che ha trovato che il margine di sicurezza (definita come indice terapeutico) varia notevolmente tra sostanze. Al contrario, il nostro approccio non si basa su un indice terapeutico, che non è necessariamente associato al rischio, ma utilizza le più recenti linee guida per la valutazione del rischio delle sostanze chimiche, che prende anche l’esposizione di popolazione in considerazione.

Un importante risultato del nostro studio è il risultato che il rischio di farmaci varia molto, in modo che una scala logaritmica è necessaria la presentazione di dati di MOE (es figure 1 – 3 ). Pertanto, riteniamo che precedenti approcci che spesso applicate una scala lineare di 0-3 o 0-100 esperto basato ^{3 , 9} , avrebbe dovuto portare ad una forma di “egualitarismo”, in cui l’impatto sulla salute pubblica dei farmaci appare più simile quanto lo sia in realtà (cioè più di 10.000 volte diversa, come mostrato nei nostri risultati su una base di popolazione, ad esempio, Fig. 2 e e3).3 ). Come previsto, per un individuo la differenza tra l’impatto di diversi farmaci non è grande come per l’intera società (cioè solo fino a 100 volte, Fig. 1 ).

Secondo l’interpretazione del tipico MOE derivati ​​da esperimenti su animali, per l’esposizione individuale alle quattro sostanze alcol, nicotina, cocaina ed eroina rientrano nella categoria “ad alto rischio” con MOE <10, il resto dei composti tranne THC cadere nella “rischio “categoria con MOE <100. A livello di popolazione, solo alcol cadrebbe nella” ad alto rischio “categoria, e il fumo di sigaretta sarebbe caduta nella” categoria di rischio “. Una differenza tra la popolazione individualmente e dell’intero MOE stata confermata dalla mancanza di correlazione tra i valori medi (fit lineare: R = 0,25, p = 0,53). Questo risultato è diverso alle indagini basate esperti-precedenti, per i quali la classifica eseguita presso la popolazione e livello individuale in generale hanno portato alla stessa graduatoria (R = 0,98) ³ . Tuttavia, giudichiamo i nostri risultati come più plausibile. Per un individuo consumatore pesante o eroina o alcol, il rischio di morire per una overdose di eroina o da cirrosi alcolica è aumentato notevolmente in ogni caso. Tuttavia, per la società nel suo insieme, le varie dieci migliaia di morti alcol-correlati notevolmente più numerosi decessi per overdose di droga. Quindi, è plausibile che la MOE per alcol può essere inferiore a quello per l’eroina, puramente a causa della elevata esposizione a alcool nella società europea (vedi anche Rehm et al. ⁵⁹ ).

Tuttavia, come già sottolineato, i nostri risultati non devono essere interpretati che il consumo moderato di alcol rappresenta un rischio più elevato di un individuo e loro stretti contatti di eroina regolare uso ¹⁴ . Gran parte del danno causato dal consumo di droghe non è intrinsecamente legato al consumo, ma è fortemente influenzato dalle condizioni ambientali del consumo di droga ² , e questo pericolo non è compreso in una classifica farmaco basato sulla (animale) tossicologia.

Il primo grande problema di questo approccio è la mancanza di dati tossicologici dose-risposta per tutti i composti eccetto alcol e tabacco. Non sono disponibili dati dose-risposta umani; Inoltre non ci sono dati dose-risposta negli animali, solo i valori di DL50 sono pubblicati. Inoltre, non ci sono dati cronico-tossicità (esperimenti a lungo termine) sono disponibili, che sono di solito utilizzato per tali tipi di valutazione del rischio. Pertanto, siamo in grado di valutare solo per quanto riguarda la mortalità, ma non cancerogenicità o di altri effetti a lungo termine. L’assenza di tali dati è specificatamente rilevanti per i composti a bassa tossicità acuta (come ad esempio la cannabis), il cui rischio può quindi essere sottovalutato.

Inoltre, le soglie tossicologiche disponibili (cioè DL50) hanno notevoli incertezze (ad esempio, più di un fattore di 10 per il diazepam in specie differenti). Tuttavia è stato precedentemente dimostrato che la DL50 animale è strettamente correlata alla tossicità fatale farmaco negli esseri umani ⁶⁰ . L’analisi di sensibilità basata su dati umani per etanolo mostra che il risultato medio MOE è simile al risultato basato su animali LD50. I nostri risultati per l’etanolo sono inoltre coerenti con gli studi precedenti MOE di etanolo ^{20 , 21} . Per la cannabis e la nicotina, la discrepanza nell’analisi di sensibilità può essere spiegata in endpoint scelti (dati dose-risposta sulla mortalità negli esseri umani erano identificabili in letteratura). Ad esempio, l’unico disponibile endpoint tossicologico umano per la cannabis come scelta dall’EFSA ⁵⁵ era “effetti psicotropi”. Il razionale per la scelta di questo endpoint è stata l’esclusione del rischio per l’ingestione accidentale e indiretta di THC quando i prodotti di canapa sono utilizzati come mangimi per animali ⁵⁵ . Siamo stati in grado di identificare le informazioni dose-risposta per altri endpoint di cannabis (ad esempio, problemi di salute mentale, rischio cronico, o altri cannabis-costituenti oltre THC). Noi pensiamo che, se è evidente che i diversi endpoint possono produrre risultati molto diversi, l’umano MOE per cannabis in base dell’endpoint “effetti psicotropi” può essere visto come la validazione generale del concetto MOE, in quanto i valori risultanti inferiori a 1 sono attesi come effetto psicotropo è il punto finale desiderato (e quindi la dose soglia psicotrope è superata di tossicodipendenti). Simile alla cannabis, l’analisi di sensibilità per la nicotina sulla base di dati umani ha determinato valori MOE molto più bassi. Anche questo è basato su un endpoint diverso (aumento della pressione sanguigna in questo caso, che dovrebbe essere più sensibile mortalità). Noi tuttavia pensiamo che i rischi di sigarette avrebbero potuto essere sottovalutato nel nostro modello, perché in contrasto con gli altri agenti, il tabacco contiene una miscela multicomponente di sostanze tossiche. Precedente valutazione del rischio di tabacco (sia finanziato e co-autore dall’industria del tabacco) hanno esaminato vari composti, ma non inclusa la nicotina in sé ^{22 , 23} . Dalla varietà di composti indagati nel fumo di tabacco, le MOE più bassi sono stati trovati per acido cianidrico (MOE 15) ²² e acroleina (range 2-11 MOE) ²³ . Questi valori sono ragionevolmente coerenti con la nostra MOE per la nicotina di 7,5 (esposizione individuale). Tuttavia, sarebbe opportuno per le future valutazioni del rischio di consumo di tabacco da includere la modellazione di una MOE combinato, che considera tutti i composti tossici.

Il secondo grande problema è l’incertezza nei dati sull’esposizione individuale e tutta la popolazione a causa dei mercati illegali. C’è una scarsità di studi epidemiologici del consumo di cannabis rispetto a studi epidemiologici di alcol e tabacco uso ⁶¹ . Se sono disponibili i dati sulla popolazione, di solito sono forniti come “% di prevalenza”, ma per la valutazione del rischio abbiamo bisogno di un dosaggio tutta la popolazione per-capite in “compound mg / persona / giorno”.

A causa di entrambi i problemi (o in altre parole la grande incertezza in dati di ingresso di esposizione), non possiamo calcolare con stime puntuali. Per ovviare a questo, stiamo usando una metodologia di calcolo probabilistico che prende l’intera distribuzione delle variabili di input in considerazione. Ad esempio, per l’esposizione di un campione casuale del numero di giorni di utilizzo annuale farmaco viene combinato con un campione casuale nell’intervallo usuali dosaggi del farmaco per fornire una stima per il dosaggio.

Lo svantaggio dell’approccio probabilistico è che l’uscita non è un valore numerico singolo ma piuttosto una distribuzione verosimiglianza. Tuttavia, utilizzando approcci grafici ( figure 1. – 3 ) ​​i risultati di tutti i farmaci oggetto di studio può essere rapidamente confrontato. D’altra parte, questo può essere un vantaggio, in quanto non abbiamo provato a stabilire un unico valore “deve essere scritto nella pietra”. L’utilità di “ranking danno indice figura singolo” è stato messo in discussione in generale ⁶² .

Il nostro approccio contiene alcune ulteriori limitazioni: Interazione tra farmaci non possono essere presi in considerazione come abbiamo appena non abbiamo dati tossicologici su tali effetti (ad esempio con la co-somministrazione di animali). Tuttavia, poliassunzione negli esseri umani è comune, soprattutto di droghe illecite con etanolo o benzodiazepine ⁶³ . Potenziale di dipendenza e il rischio di utilizzo (ad esempio, siringhe sporche che portano ad un aumento del rischio di infezione) non sono considerati dal modello, in quanto i dati dose-risposta adeguata non potevano essere identificati per questi endpoint.

A parte i limiti dati, i nostri risultati devono essere trattati con cura particolare per quanto riguarda la diffusione ai laici. Ad esempio, i tabloid hanno riferito che “l’alcol è peggio di droghe pesanti” a seguito della pubblicazione delle graduatorie di droga precedenti. Tali dichiarazioni estrapolate dal contesto possono essere male interpretate, soprattutto considerando le differenze di rischio tra i singoli e l’intera popolazione.

Una delle principali conclusioni del nostro studio è la validazione qualitativa di approcci basati esperti-precedenti on-ranking farmaci (ad es Nutt et al. ⁹ ), in particolare per quanto riguarda le posizioni di alcol (più alto) e cannabis (più basso). Attualmente, i risultati MOE devono essere trattati come preliminare a causa della elevata incertezza nei dati. Le analisi possono essere affinati quando migliori dati dose-risposta e le stime di esposizione diventano disponibili. Poiché il problema è multidimensionale ¹⁵ , avrebbe anche senso di stabilire una qualche forma di danno o di rischio di matrice ⁶⁴ che può essere più adatto di un unico indicatore. Il nostro MOE potrebbe essere un pezzo del puzzle che costituisce per l’istituzione di un “rischio di droga olistico”.

Attualmente, la MOE risultati indicano rischiare priorità di gestione verso l’alcol e il tabacco, piuttosto che di droghe illecite. I valori di alta MOE di cannabis, che sono in un range basso rischio, suggeriscono un approccio normativo rigoroso legale piuttosto che l’approccio attuale divieto.

Metodi

La metodologia per la valutazione del rischio comparativa quantitativa è basata su un precedente studio condotto per i composti nelle bevande alcoliche ²⁰ con l’eccezione che stima dell’esposizione probabilistico stato condotto ^{65 , 66 , 67} . L’approccio MOE è stato utilizzato per la valutazione del rischio ^{18 , 19} . Il MOE è definito come il rapporto tra il limite di confidenza unilaterale inferiore del BMD (BMDL) e l’assunzione stimata nell’uomo dello stesso composto. Se la BMD come preferito soglia tossicologica per la valutazione MOE non è disponibile, non i livelli osservati effetti (NOEL), senza il manifestarsi di avverse (NOAEL) o più basso manifestarsi di eventi avversi (LOAEL) possono essere applicati. Poiché nessuna di queste soglie (né dati umani né i dati sugli animali) era disponibile per le droghe illecite, DL50 da esperimenti su animali sono stati selezionati invece e estrapolati a BMDL. L’esposizione è stata calcolata per i singoli scenari di uso di droga quotidiano, così come per gli scenari di popolazione utilizzando i dati di prevalenza di droga e analisi dei dati di depurazione per l’Europa, che è un approccio complementare promettente per la stima del consumo di droga nella popolazione generale.

Il MOE è stato calcolato utilizzando ilRISK pacchetto software per Excel versione 5.5.0 (Palisade Corporation, Ithaca, NY, USA). Simulazioni Monte Carlo sono state eseguite con 100.000 iterazioni con campionamento latino Hypercube e Mersenne Twister generatore di numeri casuali. Convergenza è stato testato con una tolleranza del 5% e un livello di confidenza del 95%. Le funzioni di distribuzione e la metodologia di calcolo dettagliata è specificato in tabelle supplementari S1-S2 in linea.

Riferimenti